4月23日，我校感染性疾病分子生物学教育部重点实验室&脂糖代谢性疾病重庆市重点实验室阮雄中/赵蕾课题组在Autophagy在线发表了题为“Hepatocyte CD36 modulates UBQLN1-mediated proteasomal degradation of autophagic SNARE proteins contributing to septic liver injury”的研究成果，阐明了脓毒症感染过程中LPS通过上调肝细胞脂肪酸转位酶CD36表达，进而募集泛素样蛋白UBQLN1，介导自噬相关SNARE蛋白的泛素蛋白酶体降解，导致自噬体-溶酶体融合障碍和脓毒症肝损伤。该研究首次报道了CD36调控SNARE蛋白泛素蛋白酶体降解的新功能，提示靶向肝细胞CD36可能是防治脓毒症肝损伤的新策略。
脓毒症是一种以全身性过度炎症和危及生命的器官功能障碍为特征的严重疾病，是医院内引起死亡的最常见原因之一，每年死于脓毒症的患者约占全球死亡人数的1/5。肝损伤常发生在脓毒症早期，并与脓毒症患者的不良预后密切相关，但目前脓毒症肝损伤的分子机制尚未完全阐明，也未建立有效的靶向治疗策略。
研究团队首先在脓毒症患者和脓毒症小鼠上观察到CD36在肝细胞上表达明显增加。为研究CD36在脓毒症肝损伤中的潜在作用，研究团队通过Cre-LoxP策略构建肝细胞特异性敲除CD36（CD36-HKO）小鼠，发现CD36-HKO可减轻LPS诱导的肝脏损伤和自噬体-溶酶体融合障碍。SNARE蛋白复合体（STX17-SNAP29-VAMP8）是介导融合的关键因素。研究人员发现CD36敲除可促进SNARE复合体形成，并抑制SNAP29和VAMP8的泛素化降解，并进一步鉴定出UBQLN1是CD36调控SNARE蛋白和自噬体-溶酶体融合的关键分子。采用腺相关病毒AAV-Ubqln1在CD36-HKO小鼠上过表达Ubqln1可阻断CD36-HKO对小鼠脓毒症肝损伤和自噬阻滞的保护作用。最后，研究人员还证实去棕榈酰化修饰对调控CD36溶酶体定位及CD36-UBQLN1-SNAREs复合体形成起着重要作用。
该项工作首次揭示了CD36-UBQLN1-SNARE轴在调控自噬体-溶酶体融合和脓毒症肝损伤中的重要作用。抑制肝细胞CD36表达或靶向其在肝细胞中的棕榈酰化可能为脓毒症肝损伤治疗提供新靶点和新思路。
开云手机入口官网·中国有限责任公司李燕平博士、徐靖媛硕士、陈韦婷硕士和王星星硕士为论文共同第一作者，赵蕾研究员、阮雄中教授、陈压西研究员和陈曜主任医师为论文共同通讯作者。该研究成果受到国家自然科学基金、重庆市科技局项目、重庆英才项目、开云手机入口官网·中国有限责任公司青年创新团队科学基金和开云手机入口官网·中国有限责任公司研究生拔尖人才培育计划等的资助。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37014234/
