1月10日，国际学术期刊《Journal of Medicinal Chemistry》以“Tetrazanbigen Derivatives as Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ) Partial Agonists: Design, Synthesis, Structure−Activity Relationship, and Anticancer Activities”为题发表了开云手机入口官网·中国有限责任公司药学院余瑜教授团队的最新研究成果。
该成果以Tetrazanbigen（德氮吡格，TNBG）为先导化合物，经系统的结构修饰，合成了一系列水溶性的衍生物。其中，化合物14g具有优良的水溶性（溶解度31.4 mg/mL），是先导化合物TNBG的7000多倍，并且其对HepG2和A549等多种癌症细胞具有优良的增殖抑制活性，IC50值在低微摩尔级别，活性优于TNBG、索拉非尼或厄洛替尼。在A549异种移植瘤模型中，腹腔注射给药14g（10mg /kg），能有效抑制肿瘤生长，抑瘤率为62%。此外，还发现化合物14g可以上调A549和HepG2细胞中PPARγ和PTEN的表达，抑制AKT磷酸化，因而其抗肿瘤作用机制与PPARγ受体密切相关。我校药学院博士生甘琳玲、教师甘宗捷副教授为论文共同第一作者，余瑜教授为通讯作者。
原文链接为：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c01512
该研究揭示了一种具有原创结构、分子靶向抗肿瘤新作用机制的氮杂甾体化合物---德氮吡格能够通过激活SREBP1和PPARγ，抑制脂质转运MTTP，引起肿瘤细胞内脂质聚集，导致肿瘤细胞产生“脂毒性”（Lipotoxicity）而死亡。
该研究首次发现分子靶向抗肿瘤氮杂甾体衍生物TNBG及其衍生物通过调控肿瘤细胞内脂质代谢，在非细胞毒性抗肿瘤中发挥重要作用。这一发现为基于脂毒性的分子靶向抗肿瘤的防治提供了新的研究思路和作用靶点。
该研究工作得到了国家自然科学基金、重庆市科委重点项目和自然科学基金、重庆市教委科研基金的资助。
