在国家自然科学基金面上项目（批准号：81572076和81873932）资助下，开云手机入口官网·中国有限责任公司检验医学院谢亚均博士/周钦教授课题组，首次揭示III型高酪氨酸血症的分子发病机制。相关结果以“HPD degradation regulated by the TTC36-STK33-PELI1 signaling axis induces tyrosinemia and neurological damage”为题，发表在2019年9月19日《Nature Communications》（《自然·通讯》，IF=11.8）杂志上。开云手机入口官网·中国有限责任公司检验医学院谢亚均博士等为第一作者，周钦教授和吕志民教授为通讯作者。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-12011-0
高酪氨酸血症是由于酪氨酸（Tyrosine）代谢相关激酶的功能失调，导致大量代谢中间产物在体液、组织中积累，对大脑、脏器造成损伤的一种代谢性疾病1。其中，4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPD）是催化4-羟基苯丙酮酸（4-Hydroxyphenylpyruvic acid）形成尿黑酸（Homogentisic acid）过程中的关键激酶，该激酶突变、缺失或表达异常，会导致III型高酪氨酸血症的发生2-4。临床上，Ⅲ型患者多有智力障碍、共济失调、腱反射增加、震颤、头小畸型和癫痫发作等神经系统症状2, 5, 6。然而，关于HPD表达调控的分子机制至今未明。
在他们自己构建的基于TALEN技术敲除的ttc36小鼠，发现纯合子敲除小鼠血、尿液中的酪氨酸水平显著升高；尾静脉注射ttc36过表达质粒后，敲除小鼠血中酪氨酸水平显著下降。该现象，首次提示TTC36参与调节小鼠的酪氨酸代谢。进一步分析发现，ttc36缺失会导致小鼠肝、肾组织中的HPD蛋白表达显著下降，但hpd mRNA水平却无明显变化；我们的实验证实，TTC36与HPD存在相互作用，这些结果表明TTC36可能通过转录后修饰调控HPD的表达量，进而影响酪氨酸代谢。体内、外敲除ttc36基因后，HPD暴露出382位苏氨酸残基，该残基可被丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶33（STK33）磷酸化，磷酸化的HPD蛋白（p-HPD T382）可被E3泛素连接酶PELI1泛素化后降解。HPD降解后，酪氨酸代谢受阻，琥珀酰丙酮等代谢中间产物积累，ttc36 敲除小鼠表现出，类似于人类III型高酪氨酸血症的临床症状如：学习、记忆能力下降等神经系统损伤表型。
本文利用小鼠模型、行为学分析及分子生物学等技术手段，揭示了TTC36与HPD相互作用以及调控STK33、PELI1降解HPD的分子机制，首次系统阐释了TTC36-STK33-PELI1信号轴在酪氨酸代谢及其中间产物对神经损伤的重要性（图1）。
图1. TTC36-STK33-PELI1降解HPD的模式图
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